圣路易斯在1764年由法国皮毛商人建立，名字来源于法国国王路易九世。因其对天主教传播的贡献，路易九世死后被教皇授予“圣”尊号，圣路易斯城也就因此被命名。1979年11月2日，圣路易斯与中国南京结为友好城市，这是中美第一对友好城市。

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